用动物模型预测杜氏肌营养不良症的治疗潜力

由Eckhard Wolf领导的路德维希·马克西米利安大学的一组科学家开发了一种猪DMD模型，该模型具有模仿人类疾病特征的突变，但以加速模式发展。这项研究发表在《美国国家科学院院刊》上。

杜氏肌营养不良症(DMD)是一种致命的x连锁疾病，由DMD基因突变引起，导致肌营养不良蛋白完全缺失和骨骼肌和心肌的进行性变性。大多数DMD突变是一个或多个外显子的缺失，热点在45 - 55外显子范围内。帧移突变导致非功能性的、截断的肌营养不良蛋白的形成，或者由于过早的终止密码子而导致肌营养不良蛋白的完全缺失，从而导致严重的肌营养不良。一个突出的例子是外显子52的缺失，它类似于人类最常见的DMD突变之一。

Wolf小组已经开发出了一种带有这种突变的猪DMD模型，它模仿了人类疾病的生化、临床和病理特征，但以加速的方式发展。在DMD患者和相应的DMD外显子52缺失(DMDD52)的猪模型中，通过跳过DMD外显子51来重组转录物，可以实现内部缩短的肌营养不良蛋白的表达。然而，目前的反义寡核苷酸递送策略或基因编辑工具将外显子跳跃限制在一定比例的心肌细胞中;因此，其全部治疗潜力仍不清楚。

因此，Wolf小组在缺乏DMD外显子52的营养不良猪模型中，通过系统性地删除51外显子，建立了一个普遍纠正DMD的模型。分子、病理和临床改变在很大程度上被挽救，支持外显子跳跃策略的优化作为临床相关的目标。由于猪对营养不良肌肉病变的高度易感性，DMDD51-52猪类似于贝克肌营养不良(BMD)的一种形式，将在合理的时间框架内揭示长期结果。

这项新研究表明，基因定制猪模型不仅对研究疾病机制有用，而且对预测靶向治疗的最佳结果也有用。

更多信息:Michael Stirm等人，在缺乏DMD外显子52的猪模型中，DMD外显子51的系统性缺失挽救了临床严重的杜氏肌营养不良症，《美国国家科学院院刊》(2023)。DOI: 10.1073 / pnas.2301250120期刊信息:美国国家科学院院刊